国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前(qián)几年全球范围内很多(hěnduō)公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长(dǒngshìzhǎng)田文志近期表示。 2020年左右，全球药企对CD47靶点趋之若鹜，将其视之为(wèi)下(xià)一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓(yǎnqíxīgǔ)，CD47靶点还没有诞生(dànshēng)一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与(yǔ)康方(kāngfāng)生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示(biǎoshì)。 “当年这个靶点火得不得了。”田文志评价(píngjià)说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的(de)跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放出“别吃我(wǒ)”信号(xìnhào)，避免被巨噬细胞吞噬，从而(cóngér)帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发(kāifā)的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是(shì)根据这个靶点对肿瘤的作用机制来判断的。当年这么(zhème)多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把(bǎ)Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利(jílì)德科学以49亿美元(yìměiyuán)的价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床(línchuáng)三期，入组了接近(jiējìn)500名患者，但最终折戟(zhéjǐ)。 吉利德(dé)收购(shōugòu)完成(wánchéng)大约一年之后，辉瑞公司(gōngsī)于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾钟情(zhōngqíng)于CD47。据田文志(jùtiánwénzhì)估计，“这个(zhègè)靶点的药物在国内拿到的临床批件超过20个”。 恒瑞(héngruì)医药资源(zīyuán)雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出效果，但一期临床效果并不理想。 据知情(zhīqíng)人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点(bǎdiǎn)的产品临床试验，在一期就(jiù)停止了，主要(zhǔyào)原因是总体不及预期。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展进行研判分析，也认为该产品前景不明朗。 信达生物同样很早就(jiù)开启对CD47靶点相关药物的研究(yánjiū)，并于2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经(cáijīng)证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年(nián)9月，天境生物与跨国(kuàguó)药企艾伯维达成合作，将CD47靶点药物佐利单抗的(de)部分权益授权艾伯维，从而(cóngér)取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家(liǎngjiā)公司在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经在(zài)CD47靶点花费了近(jìn)千亿人民币，但还没有一颗(yīkē)成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意(yuànyì)放弃。 田文志对第一财经表示，宜明(yímíng)昂科现在正在推进(tuījìn)两项(liǎngxiàng)三期临床：IMM01与替雷利珠单抗联用(yòng)治疗PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物(shēngwù)的(de)CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步开展针对血液瘤和实体(shítǐ)瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中一项血液瘤临床研究是在美国开展的针对骨髓增生(zēngshēng)异常综合征的二期(èrqī)临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠(zhū)单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发(fùfā)/转移性(zhuǎnyíxìng)头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液瘤研究的失败(shībài)，在药效和安全性方面都(dōu)有(yǒu)原因，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面表达，同时还在人体红细胞高度(gāodù)表达。 “抗体(kàngtǐ)和靶点的亲和力太高(gāo)，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先结合，相当于(xiāngdāngyú)抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤组织(zǔzhī)发挥效果，必然需要提高剂量(jìliàng)来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞结合，会通过两种途径(tújìng)引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而(ér)造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血(pínxuè)、溶血(róngxuè)等严重不良反应(bùliángfǎnyìng)。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性的基础上解决贫血、溶血等血液毒性问题。 “CD47抗体的剂量(jìliàng)低了(le)，就会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物(yàowù)出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入(xiànrù)了沼泽。” 宜明昂科开发的相关药物因为不是抗体(kàngtǐ)，靶点(bǎdiǎn)亲和力相对适中，和外周血(wàizhōuxuè)的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达(biǎodá)CD47的癌细胞结合，这使其得以(déyǐ)解决临床用药剂量的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分CD47靶点药物的失败，并不能证明CD47靶点临床潜力(qiánlì)的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑(yílǜ)是否应该继续开发CD47靶点时，康方生物(shēngwù)坚持我们的判断。”康方生物方面透露(tòulù)。 康方生物(shēngwù)走的是优化(yōuhuà)药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低了(le)靶点相关毒性(dúxìng)以提高成药性。 “现在已经(yǐjīng)看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该(yīnggāi)离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将是检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会(huì)有三期(sānqī)临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就(jiù)会率先提交有条件上市申请。” “现在应该没有哪家优秀的创新药企业不考虑海外市场。中国本土市场的支付能力，跟(gēn)海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行(zhíxíng)董事周鑫对第一财经表示(biǎoshì)。弘晖是(shì)一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但跨国企业对于购入CD47相关(xiāngguān)管线心有余悸。 宜明昂科与海外药企、投资机构等都有接触，田文志愿意将相关管线(guǎnxiàn)的部分权益授予跨国(kuàguó)药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对(déduì)Forty Seven公司的收购案“搞怕(gǎopà)了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达不成(bùchéng)合作，我们觉得NewCo也是不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他透露(tòulù)。 田文志很(hěn)庆幸当初没有孤注一掷。 “宜明昂科在(zài)2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但后来考虑到(dào)风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下(xià)，宜明昂科再做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有(yǒu)一个产品能够确保临床(línchuáng)开发成功，当时是(shì)这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗(shuāngkàng)这个“备胎”，帮助宜明(yímíng)昂科免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局(bùjú)二期临床试验，且(qiě)在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国(zhōngguó)之外的权益转让给了Axion Bio公司。截至(jiézhì)目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计(gòngjì)2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司(gōngsī)、投资人都是好(hǎo)事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科(ángkē)可能难以成功登陆资本市场。 CD47靶点当年(dāngnián)有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明(yímíng)昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都想找到下(xià)一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志(tiánwénzhì)表示。 2020年左右的时候，全球(quánqiú)(quánqiú)大药企都在(zài)为默沙东(mòshādōng)的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应(shìyìng)证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元，2024年销售额更是(gèngshì)高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们、风险资本(zīběn)，把(bǎ)资金和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的(de)资本都愿意兢兢业业地一个靶点一个靶点去(qù)看(kàn)，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出几个最好的。热门(rèmén)靶点，投资人容易找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路(lù)，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及(yǐjí)最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令不少企业面临(miànlín)资金的困境。好在，现在(xiànzài)资本市场已有好转迹象。 “我们能够(nénggòu)感受到投资的(de)热度在上升。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在(xiànzài)也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一财经(cáijīng))